Agents of S.H.I.E.L.D.

Phil Coulson, agente dello S.H.I.E.L.D. (Strategic Homeland Intervention, Enforcement and Logistics Division) creduto morto dopo la battaglia di New York contro Loki e gli alieni Chitauri (avvenuta nel film The Avengers) torna sulla scena con l'obiettivo di assemblare una nuova squadra di agenti. I prescelti sono l'intraprendente Grant Ward, gli scienziati Leo Fitz e Jemma Simmons, e la leggendaria spia Melinda May, a cui si aggiungerà la civile e ex-hacktivista Skye. La loro missione principale sarà indagare sul Progetto Centipede, volto a creare dei pericolosi superumani.

Dopo che l'HYDRA si è infiltrata nello S.H.I.E.L.D. distruggendone la reputazione (vedi Captain America - The Winter Soldier), Nick Fury scompare dai radar affidando a Phil Coulson il ruolo di direttore e il compito di ricostruire l'agenzia. Con l'aiuto di nuovi alleati come il meccanico Mack, il mercenario Lance Hunter e l'agente Bobbi Morse, Coulson e la sua squadra dovranno contrastare l'HYDRA e i piani del suo attuale leader, il Dr. Whitehall, intenzionato a mettere le mani su un misterioso artefatto chiamato l'Obelisco. Alla partita si aggiungeranno poi altri giocatori come l'agente traditore Grant Ward, il dottor Calvin Johnson e la sua sempre più infida aiutante Raina.

Daisy ha risvegliato i suoi poteri inumani e insieme a Coulson ha assemblato un gruppo di agenti speciali: i Secret Warriors. Fitz è distrutto per la perdita di Simmons, risucchiata da un monolite e trasportata su un pianeta sconosciuto. Mentre la squadra affronta le minacce legate agli Inumani - come il distruttivo Lash - e cerca di coesistere con la UCMA, una nuova organizzazione governativa impegnata nel contenimento dei superumani,  Ward continua a pianificare la sua vendetta cercando di ricostruire l'HYDRA, alleandosi con Gideon Malick e agendo per riportare sulla Terra il mostruoso inumano Hive.

Daisy è ora una fuggiasca e opera come la vigilante Quake, mentre lo S.H.I.E.L.D. è in mano ad un nuovo direttore: l'inumano Jeffrey Mace. Fatta la conoscenza del meccanico Robbie Reyes, in cui alberga lo spirito della vendetta conosciuto come Ghost Rider, e messa in piedi una guerra con i Cani da Guardia, gruppo d'odio contro gli inumani, i protagonisti dovranno poi affrontare la minaccia proveniente dal life model decoy Aida, assistente robotica creata da Holden Radcliffe. Dopo averlo aiutato a mettere le mani sul Darkhold, un tomo mistico dagli enormi poteri, l'androide si ribellerà al suo stesso creatore intrappolando la sua coscienza, e quella di tutti gli altri protagonisti, all'interno del Framework, una realtà virtuale prigione in cui il mondo è governato dall'HYDRA.